肌酐是肌肉在内体的代谢物，它是由肾小球过滤后排除体外。在身体正常状态下，肌酐标准值会比较稳定，所以我们可以通过检查肌酐标准值来反映我们的身体状况。下面就给大家介绍一下egfr低于多少才是肾病、危险，egfr低于60说明什么。EGFR是指有效肾小球滤过率，在正常人中维持在相对稳定的水平。正常范围是100-120mL/min，也就是说肾脏每分钟可以清除100-120mL的血肌酐，当肾小球滤过率低于该值的下限时，说明肾脏排毒功能受到影响。很多情况下都可以看到，最常见的就是肾病，不管是急性肾病还是慢性肾病，都叫肾功能不全。 EGFR低于30mL/min的就比较危险，因为正常的EGFR是100-120mL/min，一旦EGFR低于60mL/min，即进入慢性肾病三期，而且患者开始出现明显的肾功能衰竭症状。 当肾功能受损时，要及时去医院检查。肾功能损害晚期一般需要肾脏替代治疗。治疗期间肾功能受损的患者应特别注意不要过度劳累和熬夜，同时也要自我缓解压力，在饮食上，也要注意清淡饮食，不要吃得太咸的食物，除此之外，还要定期到医院复查，避免病情严重。
EGFR/C:2573>G(P:L858R;是什么？
大量基因研究结果显示，EGFR基因突变状态是决定EGFR-TKI疗效最重要的预测因子。而EGFR基因突变的发生率在女性、非吸烟者、腺癌、亚裔人群中发生频率较高。EGFR基因突变的发生率虽然在腺癌中较高，但在未分化腺癌、腺鳞癌、小细胞癌（尤其是与腺癌的复合型）等患者中也经常可以检测到EGFR基因的突变。
在非小细胞肺癌患者中检测EGFR基因的突变状态具有重要的临床意义，是决定患者是否能够应用EGFR靶向用药治疗的先决条件。然而在临床应用中，约10%～15%的晚期非小细胞肺癌患者由于肿瘤组织不足或无法获取肿瘤组织而未进行分子检测。一些前瞻性基因解码研究表明，与肿瘤组织相比，血液循环肿瘤DNA（ctDNA）中EGFR突变检测同样具有较高的特异性，但敏感度有待提高，ctDNAEGFR突变阳性患者接受吉非替尼治疗较标准化疗患者客观缓解率显著提高、无进展生存期显著延长。因此当肿瘤组织难以获取时，ctDNA检测是突变分析合适的替代选择。
最全梳理EGFR基因突变和对应的靶向药物
*仅供医学专业人士阅读参考
内容提要：
晚期NSCLC患者EGFR突变具有多种类型，2代EGFR TKI阿法替尼可抑制所有ErbB家族信号转导，具有广泛的抑制活性。
无论是在EGFR经典突变还是非经典突变患者中，阿法替尼的治疗效果均优于1代TKIs。
EGFR经典突变患者一线治疗耐药后的T790M突变率高于非经典突变患者，序贯奥希替尼治疗的生存获益更显著。
阿法替尼一线治疗耐药后，二线序贯奥希替尼治疗可为EGFR经典突变晚期NSCLC患者带来长生存获益，二线奥希替尼耐药后，后线治疗方案已见端倪。
EGFR是非小细胞肺癌（NSCLC）患者最常见的驱动基因，西方人群中EGFR突变率约为17%，而在亚洲人群中可高达50%-60%[1-3]。随着精准医疗时代的到来，EGFR突变的分型越来越明确，外显子19缺失（Del19）和外显子21 L858R突变是最常见的EGFR突变类型，称为经典突变，约占85%；除此之外，还有7%-23%的NSCLC患者伴EGFR非经典突变，包括外显子20插入（~6%）、G719X （~3%）、L861Q （~1%）、S768I （~1%）和外显子19插入（0.6%）等[4]。
尽管EGFR TKIs已成为伴EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的标准治疗，特别是肺腺癌患者，但不同EGFR-TKIs治疗不同类型EGFR突变的结局存在差异[5]。针对不同的EGFR突变类型，如何选择合适的一线治疗药物？一线治疗失败后，二/三线治疗方案又该如何选择？一直是困扰临床医生治疗决策的难点。本文将从如何优化EGFR突变晚期NSCLC患者全程管理的角度，结合最新的一些研究数据及报道，阐述EGFR突变晚期NSCLC患者的顺序治疗方案，以期最大程度地延长患者生存时间。
阿法替尼可用于一线治疗不同EGFR突变类型的晚期NSCLC
2代TKI阿法替尼可以不可逆性共价结合 EGFR、ErbB2和 ErbB4，阻止配体依赖性ErbB3磷酸化[6]，从而抑制所有ErbB家族信号转导，克服多种EGFR TKIs耐药突变的问题，具有广泛的抑制活性[7-8]。阿法替尼不仅在EGFR经典突变患者中疗效明确，而且对于非经典突变患者亦有不错的效果 [9-10]。表明阿法替尼一线治疗可以让更多的患者获益。
1. 阿法替尼一线治疗EGFR经典突变的效果优于1代TKIs
在2代EGFR TKIs中开展的III期临床试验LUX-Lung 7[11]和ARCHER 1050[12]研究纳入的患者均为伴EGFR经典突变（Del19和/或L858R）的晚期NSCLC患者。两项研究均证实，2代TKIs一线治疗的疗效明显优于1代TKIs。
既往已有真实世界研究[13]证据表明，在Del19亚组中，阿法替尼相比吉非替尼和厄洛替尼，显著延长EGFR突变NSCLC患者的中位PFS，分别为19.1个月、15.0个月和16.3个月（P=0.01）。最近一项土耳其多中心真实世界研究[14]纳入了283例EGFR Del19突变的NSCLC患者，阿法替尼组的中位PFS和OS均显著优于吉非替尼/厄洛替尼组，中位PFS分别为19.3 和11.9个月（P=0.046）（图1），中位OS分别为未达到和23.7个月（P=0.025）。
图1. 阿法替尼组 vs 吉非替尼/厄洛替尼治疗Del19突变患者的中位PFS
最近一项来自韩国的研究[15]纳入2010年5月至2018年12月期间接受EGFR-TKIs治疗的363例EGFR突变的晚期肺腺癌患者，其中L858R突变患者占42.4%。结果显示，在伴L858R突变的患者中，阿法替尼、厄洛替尼和吉非替尼组的中位PFS分别为12.1个月、9.2个月和10.9个月 （P=0.068），阿法替尼组的PFS呈延长趋势。
综上所述，无论是在Del19突变还是在L858R突变的晚期NSCLC患者中，阿法替尼一线治疗的疗效均优于1代TKIs。
2. 阿法替尼一线治疗EGFR非经典突变的效果优于1代TKIs
NSCLC患者中EGFR非经典突变相对罕见，临床前证据[16]显示， EGFR非经典突变对多种TKIs敏感性低。然而，2代EGFR TKIs具有独特的泛HER抑制作用，LUX-Lung系列研究[17]显示，阿法替尼对于外显子18-21非经典突变中的点突变或重复变异具有临床活性，包括G719X、S768I和L861Q，但对外显子20插入和T790M突变的疗效有限。LUX-Lung系列研究中，伴外显子18-21非经典突变患者的中位PFS和OS分别为10.7个月和19.4个月。
目前已有多项真实世界的观察结果与上述临床试验数据一致[13,18-20]，支持阿法替尼在EGFR非经典突变患者中的疗效优于1代TKIs。最近一项来自韩国的研究[15]进一步佐证了上述结果，在非经典突变患者中，根据不同EGFR TKI方案，中位PFS时间存在显著差异：阿法替尼、厄洛替尼和吉非替尼组的中位PFS分别为12.1个月， 8.2个月和 3.0个月 （P=0.049，图2）。
图2. EGFR-TKIs一线治疗非经典突变患者的PFS
由于EGFR非经典突变发生率较低，限制了针对其开展大规模研究，但从现有证据不难看出，1代EGFR-TKIs治疗EGFR非经典突变晚期NSCLC患者的疗效有限，阿法替尼可以作为EGFR非经典突变患者更具前景的治疗选择。
“2+3”序贯治疗模式可为EGFR经典突变患者带来长生存获益
1.相比二线治疗，奥希替尼一线治疗后未知耐药机制更多
与奥希替尼二线治疗相比，奥希替尼一线治疗进展后，大部分患者未发现明确的耐药机制。2020年发表的一项小样本量研究对比了奥希替尼一线&二线治疗后的耐药谱[21]，结果显示，奥希替尼一线&二线治疗后分别有59%和26%的患者耐药机制未知。
近期发表的一项系统综述[22]对奥希替尼的耐药机制进行了全面汇总，奥希替尼一线&二线治疗后耐药机制未知的患者比例分别在34%~50%和5%~15%之间(图3)，再次证实奥希替尼一线治疗耐药机制复杂，并且耐药机制未知的患者比例较高，这为患者后线治疗选择带来困难，导致靶向治疗应用受限，大多数患者后续治疗是以化疗为基础的方案[23]。而1/2代EGFR-TKIs一线治疗耐药后T790M突变率约50%~73%[24-27]，T790M突变后可序贯奥希替尼作为二线治疗。
因此，为了最大化靶向治疗时间从而延迟耐药，延长生存，1/2代TKIs序贯3代TKI的治疗模式，可能是更可靠的治疗选择。
图3. 奥希替尼一线&二线治疗后的耐药机制
2.一线阿法替尼序贯二线奥希替尼治疗为EGFR经典突变患者带来长生存获益
EGFR经典突变患者一线治疗耐药后的T790M突变率高于非经典突变患者，序贯奥希替尼治疗的生存获益更显著[28]，因此在EGFR经典突变患者中，TKI一线治疗发生T790M耐药突变后更适合二线序贯奥希替尼治疗。
GioTag研究是全球首个在EGFR经典突变患者中评估靶向治疗顺序的真实世界研究[29]，2020年发表的最终结果显示，阿法替尼序贯奥希替尼中位治疗时间达27.7个月，整体人群的中位OS达37.6个月。亚组分析显示，阿法替尼序贯奥希替尼在Del19突变和亚裔患者中获益更高，中位OS分别达到41.6个月和44.8个月，而亚裔Del19突变患者的中位OS更是高达45.7个月（将近4年）。
既往已有来自日本的研究报道[30]，阿法替尼序贯奥希替尼治疗T790M阳性NSCLC患者的疗效优于1代EGFR TKIs序贯奥希替尼，阿法替尼组的ORR和DCR显著高于1代EGFR TKI组[82.9% vs 53.9% （P=0.0065）；91.4% vs 71.1%（P=0.032）]。阿法替尼组的中位PFS较1代EGFR TKI组呈延长趋势（15.6 vs 8.9个月，P=0.195）。近期发表的一项回顾性研究[31]纳入38例EGFR经典突变的NSCLC患者，既往接受1/2代EGFR-TKIs治疗后发生EGFR T790M突变，评估1/2代EGFR-TKIs序贯奥希替尼治疗的疗效，并探讨既往EGFR-TKIs治疗对奥希替尼疗效的影响。A组纳入8例患者，接受阿法替尼+奥希替尼治疗，B组纳入30例患者，接受1代EGFR-TKI+奥希替尼治疗。主要疗效终点为无进展生存期（PFS）。
结果显示，A组较B组的中位PFS显著延长（未达到 vs 11.0个月，P=0.018，图4）。对一线治疗耐药机制的分析显示，A组均为T790M突变，B组除了T790M突变外，还有3个样本出现其他突变，该结果表明，EGFR T790M突变之外的其他突变可能影响奥希替尼治疗的疗效。
图4. 阿法替尼序贯奥希替尼 vs 1代TKI序贯奥希替尼的PFS
基于以上研究数据，“2+3”序贯治疗模式可以为EGFR经典突变患者带来长生存获益。且“2+3”序贯治疗相比“1+2”序贯治疗可能更具优势。
尽管奥希替尼二线治疗进一步延长了患者生存时间，AURA3研究[32]显示，奥希替尼二线治疗的PFS达到10.1个月。但奥希替尼二线治疗后获得性耐药仍不可避免，“2+3”序贯治疗后的后续治疗又该何去何从？
奥希替尼二线治疗耐药后，后线治疗展望
针对EGFR TKIs耐药的药物研发方向主要包括以下三种：靶向EGFR驱动的耐药突变的药物、靶向特定分子驱动的耐药突变的药物以及EGFR抑制剂与其他类型药物联合治疗策略[22]。奥希替尼二线治疗最常见耐药机制为C797S突变（15%）， MET扩增（19%）和KRAS突变（1%）等[33]。
目前，特泊替尼和卡马替尼已获批用于MET扩增的患者，沃利替尼已经提交上市申请，EGFR-MET双特异性抗体Amivantamab正在如火如荼地开展研究[22]。对于C797S突变，一项异种移植模型研究显示，布加替尼联合抗-EGFR抗体可抑制PC9 三重突变细胞(如，激活突变、T790M和C797S突变)的肿瘤生长[22]。
目前针对KRAS G12C突变的AMG 510（Sotorasib）和MRTX849，以及一种可选择性与SOS1结合的泛-KRAS小分子抑制剂BI 1701963正在开展临床研究[34-36]。
随着药物研发的不断革新，出现了大量新型药物靶点和多种联合用药机会，并显示出巨大的应用潜力。
结论
在EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者中，精准靶向治疗已经成为最大化患者生存获益，延迟无化疗间期的标准治疗方案。尽管目前已有1/2/3代TKIs问世，但如何充分发挥各代TKIs的优势，在TKIs顺序治疗方案中如何排列组合，仍然是困扰临床医生治疗决策的痛点。
本文从2代EGFR TKI阿法替尼独特的作用机制出发，探讨了其一线治疗广泛的应用价值，“2+3”序贯治疗模式可行性的最新证据，展望了奥西替尼二线治疗耐药后后续治疗的方向，期望能为临床实践中EGFR敏感突变的晚期NSCLC患者的全程管理提供参考。
参考资料：
[1]Kris MG, et al. JAMA. 2014 May21311(19):1998-2006.
[2]Yuankai Shi, et al. J Thorac Oncol. 20149:154-162.
[3]Masahiro Fukuoka, et al. J Clin Oncol. 2011 Jul 2029(21):2866-74.
[4]Yang et al. J Thorac Oncol. 2020 May15(5):803-815.
[5]Ashiq Masood, et al. Semin Oncol. 2019 Jun46(3): 271-283.
[6]Li, et al. Oncogene. 2008 Aug 727(34):4702-11.
[7]Liao BC, et al. Curr Opin oncol 201527:94-101.
[8]Kobayashi Y, et al.Cancer Sci. 2016 Sep107(9):1179-86.
[9]Sequistet al. J Clin Oncol. 201331:3327.
[10]Wu YL, et al. oncoTargets Ther. 2018 Nov 30118575-8587
[11]Keunchil Park, et al.Lancet Oncol. 2016 May17(5):577-89.
[12]YL Wu, et al. Lancet Oncol. 2017Nov18(11):1454-1466.
[13] Kim Y, et al. CancerRes Treat. 201951(2):502‐509.
[14]Burak Bilgin, et al. JCancer Res Clin Oncol. 2021 Jan 12. doi: 10.1007/s00432-020-03501-6.
[15]Park S, et al. BMC Cancer. 2021 Jan 1121(1):52.
[16]Kohsaka, et al. SciTransl Med. 20179:eaan6566.
[17]Adam J Schoenfeld, etal. Clin Cancer Res. 2020 Jun 126(11):2654-2663.
[18]Julia Lai-Kwon, et al. Crit Rev oncol Hematol. 2021 Mar159:103225.
[19]Kohsaka, et al.Future Oncol. 2019 Feb15(6):637-652.
[20]Arcila ME, et al. Clin Cancer Res. 201117(5): 1169-1180.
[21]Sequist LV, et al. Sci. Transl. Med. 20113(75): 75ra26.
[22]Yang JC, et al. J. Clin. Oncol. 201735(12): 1288-1296.
[23]Hochmair M, et al. J. Thorac.Oncol. 201712(11): S2137.
[24]Shuo Yang,et al.Lung Cancer. 2020 Jan139:133-139.
[25]Hochmair, M, et al. Future Oncol. 2020:1479-6694
[26]Tamiya M, et al. Anticancer Res.2019 Jul39(7):3923-3929.
[27]Yosuke Miyashita, et al. Thorac Cancer. 2021 Feb12(3):329-338.
[28]MokTS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16376(7):629-640.
[29]V.A.Papadimitrakopoulou, et al.Annals of Oncology. 201829(Suppl 8): viii741.
[30]Saito et al. Lancet oncol 201920:625.
[31]Maemondo et al. ASCO 2020. Abstract 9506.
[32]Nakagawa et al. Lancet Oncol. 201920:1655-1669.
[33]Ninomiya et al. ESMO 2019. Poster 1525P.
[1]Kris MG, et al. JAMA. 2014 May21311(19):1998-2006.
[2]Yuankai Shi, et al. J Thorac Oncol. 20149:154-162.
[3]Masahiro Fukuoka, et al. J Clin Oncol. 2011 Jul 2029(21):2866-74.
[4]Yang et al. J Thorac Oncol. 2020 May15(5):803-815.
[5]Ashiq Masood, et al. Semin Oncol. 2019 Jun46(3): 271-283.
[6]Li, et al. Oncogene. 2008 Aug 727(34):4702-11.
[7]Liao BC, et al. Curr Opinoncol 201527:94-101.
[8]Kobayashi Y, et al.Cancer Sci. 2016 Sep107(9):1179-86.
[9]Sequistet al. J Clin Oncol. 201331:3327.
[10]Wu YL, et al. oncoTargets Ther. 2018 Nov 30118575-8587
[11]Keunchil Park, et al.Lancet Oncol. 2016 May17(5):577-89.
[12] YL Wu, et al. Lancet Oncol. 2017Nov18(11):1454-1466.
[13]Kim Y, et al. Cancer ResTreat. 201951(2):502 ‐ 509.
[14]Burak Bilgin, et al. JCancer Res Clin Oncol. 2021 Jan 12. doi: 10.1007/s00432-020-03501-6.
[15]Park S, et al. BMC Cancer. 2021 Jan 1121(1):52.
[16]Kohsaka, et al. SciTransl Med. 20179:eaan6566.
[17]Hyun Ae Jung, et al. Biology(basel). 2020 Oct 79(10):326.
[18]Shen YC, et al. Lung Cancer. 2017 Aug110:56-62.
[19]Chih-Yen Tu , et al. Oncotarget. 2018 Feb 49(36):24237-24247.
[20]Kobayashi Y , et al. Clin Cancer Res. 2015 Dec 121(23):5305-13.
[21] Adam J Schoenfeld, et al. Clin Cancer Res. 2020 Jun 126(11):2654-2663.
[22]Julia Lai-Kwon, et al. Crit Rev oncol Hematol. 2021Mar159:103225.
[23] Kohsaka, et al. Future Oncol. 2019 Feb15(6):637-652.
[24] Arcila ME, et al. Clin Cancer Res. 201117(5): 1169-1180.
[25] Sequist LV, et al. Sci. Transl. Med. 20113(75): 75ra26.
[26] Yang JC, et al. J. Clin. Oncol. 201735(12): 1288-1296.
[27]Hochmair M, et al. J. Thorac.Oncol. 201712(11): S2137.
[28]Shuo Yang,et al. Lung Cancer. 2020 Jan139:133-139.
[29]Hochmair, M, et al. Future Oncol. 2020:1479-6694.
[30] Tamiya M, et al. Anticancer Res. 2019 Jul39(7):3923-3929.
[31] Yosuke Miyashita, et al. Thorac Cancer. 2021 Feb12(3):329-338.
[32]MokTS, et al. N Engl J Med. 2017 Feb 16376(7):629-640.
[33]V.A.Papadimitrakopoulou, et al. Annals of Oncology. 201829(Suppl 8): viii741.
[34]Hong et al. ESMO 2020. Abstract 1257O.
[35]Jänne et al. AACR-NCI-EORTC InternationalConference on Molecular Targets 2019.
[36]Hofmann et al. AACR Virtual Annual Meeting I. 2020. Abstract1091.
*此文仅用于向医学人士提供科学信息，不代表本平台观点
一、EGFR基因的突变位点
肺癌是全世界范围内发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中非小细胞肺癌（NSCLC）占全部肺癌的80%左右。目前，晚期NSCLC的标准治疗为含铂的双药联合化疗。但化疗药物对改善晚期NSCLC患者的生存期方面作用有限。在非小细胞肺腺癌里，EGFR基因的突变频率非常高，尤其是亚裔非吸烟的女性患者。针对EGFR基因的突变位点和相对应的靶向药物也研究的比较清楚。
图1：EGFR基因突变位点及对药物的指导
如上图所示，EGFR基因的常见突变位点发生在18、19、20和21号外显子上，其中19号外显子的非移码缺失突变约占45%，21号外显子的L858R点突变占40-45%，这两种突变被称为常见突变。其他的突变被称为罕见突变。需要注意的EGFR基因有药物敏感突变，也就是突变后可以使用某种靶向药物，也有耐药位点，即突变后对某种靶向药物耐药（如T790M突变就是一个耐药位点，而且占了50%左右的突变频率）。
二、EGFR的第一代靶向药物
如果基因检测发现EGFR存在常见突变位点，也就是19号外显子的非移码缺失，或21号外显子的L858R错义突变，可以考虑使用第一代EGFR靶向药物，也就是吉非替尼（易瑞沙）、厄洛替尼（特罗凯）和埃克替尼（凯美钠）。当然也不是说存在这些基因突变位点就一定有效，也有可能存在其他耐药位点，如下游的KRAS、BRAF等激活突变，以及HER2、c-MET等基因的突变造成旁路激活。因此患者在选择做EGFR基因检测的时候，一定最好系统地把常见的突变基因都做了，一个是避免不是EGFR突变而存在漏检，第二是把那些耐药基因突变也给筛查一下，如果存在耐药基因突变，使用靶向药物是获益不大的，反而花费很多药物费用。
关于药物选择上，存在EGFR基因突变的患者究竟是选择哪一种靶向药物。一项在台湾开展的入组1122个患者研究表明，厄洛替尼生存获益优于吉非替尼，二者在疾病控制率、中位PFS和中位OS分别为：65.8%和58.9%、4.6个月和3.6个月、10.7个月和9.6个月。二者的区别也不是那么明显，而且厄洛替尼的副作用要比吉非替尼大很多。
如果出现脑转移的非小细胞肺腺癌患者，由于厄洛替尼有更高的血脑屏障透过率，以及更高的血浆暴露浓度，因此特罗凯的透过血脑屏障的比例高于吉非替尼，所以厄洛替尼在脑脊液的浓度最高，靶向聚集于颅内转移灶（见图2）。所以对于脑转移的患者而言，使用厄洛替尼是优选。尽管埃克替尼与厄洛替尼结构类似，但需要每天服用三次、峰谷浓度波动大。而厄洛替尼只需每天一次，在半衰期、治疗浓度、生物利用度上厄洛替尼都是最好的，厄洛替尼的缺陷是副作用相对大一些。
图2：厄洛替尼和吉非替尼的脑脊液浓度、血脑屏障渗透率，可以看出厄洛替尼明显优于吉非替尼，但是吉非替尼也具有入脑能力。
我们来看一篇Plos One研究，这篇研究分析了截止到14年的一些临床研究，对四种EGFR的靶向药物：易瑞沙、特罗凯、凯美钠还是阿法替尼（2992）进行了统计，阿法替尼是第二代EGFR TKI，为不可逆抑制剂，具有EGFR和HER2两个靶点，对于HER2突变导致EGFR TKI耐药的情况尤为适用。作者对相关临床数据进行归纳和预测，结论表明四种TKI靶向药物都具有疗效，但是厄洛替尼和阿法替尼的效果更好一些，但是相对皮疹、腹泻等副作用也大一些，见下图：
图3：四种EGFR TKi的疗效和副作用比较
三、EGFR罕见突变和阿法替尼
吴一龙教授领导的课题组，对中国肺腺癌患者使用阿法替尼的情况进行了研究，发现阿法替尼对于某些类型的EGFR基因罕见突变疗效较好，存在EGFR基因G719X、L861Q和S768I的患者获益较好，但是其他突变类型活性较低。另外阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制不是很好，这部分患者使用阿法替尼还不如使用标准化疗获益较大，因此对于使用第一代EGFR靶向药物超过一年，即更高概率存在T790M突变的患者，谨慎使用阿法替尼，而更应该使用已经获准上市的奥希替尼（AZD9291）。
图4：EGFR基因罕见突变位点使用阿法替尼能更好获益
四、EGFR第一代靶向药物的耐药原因
一般而言，EGFR基因的第一代靶向药物特罗凯、易瑞沙和凯美钠都有耐药时间，耐药的主要原因是产生了T790M突变，该突变概率在60%左右，一般针对该突变位点可以使用已经上市的靶向药物奥希替尼（AZD9291），是阿斯利康公司推出的第三代EGFR TKI，当然也不是所有的耐药原因都是EGFR基因的T790M突变，其他的耐药原因有c-MET扩增、HER2突变、下游KRAS或BRAF的激活等，还有部分患者转变为了小细胞肺癌，如下图所示。
图5：第一代EGFR TKI获得性耐药的分子机制
对于如何解决EGFR耐药的问题，这个应该是对症下药。下图是笔者参考了一些文献、及大咖的文章整理的应对策略。关键的还是首先找出来耐药的原因，有针对性的使用治疗措施。如果是出现了T790M，则应该使用奥希替尼（AZD9291），如何其他突变导致的耐药则需考虑联合用药，或者参加相应的临床试验，寻找机会入组。
图6：第一代靶向药物耐药原因和应对策略
五、奥希替尼（AZD9291）的耐药
奥希替尼是阿斯利康的第三代靶向EGFR-TKI，针对T790M突变导致的耐药有极好的响应率。在两个临床试验中，奥希替尼对于T790M阳性的患者的客观应答率（ORR）分别为57%和61%，2015年11月FDA批准其上市，在美国的治疗费用约合8万人民币一个月，该药还在中国开展临床试验，未获批。不过已经有患者表现出对该药的耐药，经过基因组测序发现，主要的突变位点是EGFR基因上的C797S（见下图）。如果C797S和T790M在不同的染色体上，则称为反式构型，患者可以使用一代和三代EGFR-TKI联合去控制（如特罗凯联合奥希替尼），但是如果患者检测的基因突变显示C797S和T790M在同一染色体上，也就是顺式构型，则目前没有任何靶向药物可以控制，患者可以穿插化疗、抗血管生成的靶向药物，以及适当空窗，等耐药基因丢失后，寄希望之前耐药的靶向药物可以重新复敏。
图7：EGFR基因C797S和T790M的构型决定了后续用药方案
奥希替尼耐药的原因除了C797S之外，还有c-MET扩增，小细胞肺癌转化，下游KRAS或BRAF基因激活等，具体的处理措施与图5的类似。但目前来看，主要的耐药原因还是出现了C797S突变，需要注意的是只有应用二代基因测序技术才能把C797S和T790M的构型给辨别出来，使用ArmsPCR或者数字PCR是不能把构型判断清楚的。一般出现C797S和T790M顺式构型的患者，建议尽量停止一代和三代的联合，避免给肿瘤施加太大的选择压，后续更加棘手。
六、关于EAI045的传说
Nature杂志一篇文献表明，在模型老鼠试验里，使用EAI045联合西妥昔单抗（爱必拓）可以控制C797S导致的奥希替尼耐药。该参考文献是我查阅和引用的第十篇参考文献，有兴趣的朋友可以看看。但是除了这篇文献以外，关于EAI045的报道就几乎没有了。而且该文献没有说明C797S和T790M的构型问题，即老鼠身上的C797S与T790M是顺式构型还是反式构型。
图8：EAI045联合爱必拓在老鼠的试验数据
另外我们可以观察到，EAI045单独使用对于老鼠的肿瘤是没有控制作用的（图中的蓝色柱子），不管是不是存在C797S都是这样，只有EAI045联合爱必拓才能展示出老鼠身上的瘤子缩小了，当然这个缩小是不管是否存在C797S，都是可以观察到的（图中的红色柱子），看起来两种靶向药物存在一个累加效应。而且该文献的研究只包含了几只老鼠（EAI045和爱必拓联用的是5只老鼠），这些数据都需要后续进行验证，至于到临床阶段还是有很长的距离。也有传说，该药因为副作用较大被药厂叫停研发了。
总之EAI045值得去关注下，但是也只是需要偶尔关注下。这种化合物距离使用还有很长的距离，不过我自己也很期待EAI045联合爱必拓在患者身上是否有效？针对的是C797S和T790M的那种构型？不过目前好像还没有相关临床试验搞这个研究，也没有可信的数据供参考。
编者：翱宇
参考文献：
1、Nat Rev Cancer. 2007 Mar7(3):169-81
2、PLoS One. 2014 Feb129(2):e85245
3、Brazilian Journal ofMedical and Biological Research (2014) 47(11): 929-939
4、Cancer ChemotherPharmacol(2012) 70:399–405
5、Yang et al,Lancet Oncol2015 Jun 516(7):830-838
6、Helena A. Yu et al. ClinCancer Res 201319:2240-2247
7、Am SocClinoncolEduc Book.2015 : e165–e173.
8、Niederst et al, ClinCancer ReS. 2015 Sep 121(17):3924-33
9、Costa, D. 2015. EGFR Exon20 Insertion in Non-Small Cell Lung Cancer. My Cancer Genome.
10、Nature，534，129–132，(02 June 2016).
关注我们：搜索微信公众号“癌度”，了解更多关于肿瘤和基因的资讯。
转载文章请注明来源公众号及作者
以上就是关于egfr低于多少才是肾病、危险，egfr低于60说明什么全部的内容，如果了解更多相关内容，可以关注我们，你们的支持是我们更新的动力！
