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系统性红斑狼疮好发于生育年龄女性，其生育能力与正常人相同。系统性红斑狼疮患者能否怀孕，这是患者及其家庭成员经常向医生提出的问题。病期较久的患者，特别是40岁以上的女性，往往成为一种沉重的思想包袱因为她们的生育期即将过去，思子女心切，急于在绝经前能怀上一个，以满足夙愿。但是，病人能否怀孕，是一个十分慎重对待的问题。因为系统性红斑狼疮与妊娠可以互相影响。系统性红斑狼疮患者怀孕胎儿异常发生率比正常人群高。妊娠可以加重狼疮病情。因此红斑狼疮病人何时可以妊娠及妊娠时怎样控制病情。必须由专科医生根据病人具体情况来决定。病人自己不能自作主张。系统性红斑狼疮对妊娠的影响是肯定的，患者在妊娠头三个月可能发生流产。特别是处在活动期的狼疮肾炎患者，有50%的孕妇发生流产，2/3左右的孕妇出现早产或死胎。妊娠对系统性红斑狼疮影响也很大，大约有半数以上的患者在怀孕末三个月和产后数月内病情加重或复发。病情处于缓解期的红斑狼疮孕妇，复发的机会少些；活动期的红斑狼疮孕妇，其病情恶化的机会比缓解期高得多。妊娠对系统性红斑狼疮最为严重的影响是肾脏的损害，可出现肾脏病变或使原有的肾脏病变加重，导致肾功能不全甚至肾功能衰竭，因尿毒症而死亡。处于活动期的孕妇，发生肾脏病变的可能性更大，病情严重，表现有高血压、蛋白尿和氮质血症，甚至发生子痫。

鉴于妊娠与系统性红斑狼疮互相有不良影响，处于生育期的女性患者不能不认真考虑，持慎重的态度对待这一问题。首先要跟专科医生保持联系，及从确诊为本病之日起要定期接受检查，医生从始至终掌握疾病的整个发展变化过程。何时可以妊娠，妊娠后病人应注意什么问题，不能妊娠的患者需采取什么避孕措施等都必须接受医生指导。一般认为，红斑狼疮病人最好在病情稳定后两年以上才能妊娠，有过狼疮肾炎病史或合并有心、肝、肺、神经系统病变的患者也不宜妊娠。红斑狼疮病人最为理想的避孕方法是用 *** 隔膜或 *** 避孕套或口服仅含有孕激素的避孕药，仅含有孕激素避孕药不会使病情复发，而含有雌激素或含有炔雌醇的避孕药易至病情复发。妇女不宜使用宫内避孕环，因其易导致合并感染。

红斑狼疮人一旦怀孕，应在红斑狼疮专科医生和产科医生的严密监视下定期随访，为防止妊娠期和产后病情复发，在妊娠期间要根据病人具体情况，服用具有防止病情恶化，保持稳定作用的狼疮康泰和使用免疫调节剂。并定期辨证服用具体安胎作用的中药，按病情服用强地松，一般可以在母婴健康 情况下安全度过产期。如果在妊娠期间临床症状加重，出现蛋白尿、血尿、并持续加重，高血压、肾功能不全、合并心脏、神经等症状应终止妊娠。

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产科常见并发症的预防和处理

(一)治疗

对狼疮性肾炎的治疗，应根据临床表现、实验室检查和病理变化来决定治疗方案。一般认为，临床症状轻微，肾小球结构正常或轻微病变，轻度系膜增生者，可用抗疟药、阿司匹林(乙酰水杨酸)或NSAID等治疗，可同时加用小剂量激素口服。膜型狼疮性肾炎，多用激素加细胞毒药物治疗，但要注意本型治疗后蛋白尿难以完全阴转，而病情发展多呈良性经过，因此，在治疗过程中，要防止治疗过度而冒药物毒副作用的危险。WHOⅢ型和Ⅳ型(尤其是WHOⅣ型)在临床上多表现为肾病综合征或急进性肾炎，甚至出现进行性肾功能衰竭，多主张激素加细胞毒性药物联合治疗。下面的治疗方法主要针对表现为肾病综合征的LN。

1.糖皮质激素自1948年肾上腺皮质激素首次被用于治疗SLE后，糖皮质激素(简称激素)目前仍然是治疗LN的传统药物。一般选择标准疗程的泼尼松治疗，即首始治疗阶段，予泼尼松1～1.5mg/(kg·d)，每天晨顿服，8周后开始减量，每周减原用量的10%，至小剂量[0.5mg/(kg·d)]时，视情况维持一段时间后，继续减量至维持量(隔天晨0.4mg/kg)。现认为如终生服药可以减轻复发。有学者认为对肾病综合征型LN，如首始治疗阶段激素剂量不足则往往无效，肾小球损害会持续发展而导致尿毒症。对表现为重症肾病综合征或伴有急进性肾功能衰竭者，可先予甲泼尼龙0.5～1.0g加入生理盐水中静脉滴注，冲击治疗3天，再改为标准疗程泼尼松口服治疗。在激素治疗首始阶段，可配合滋阴降火中药，以减少外源性大剂量激素的副作用，在激素撤减至小剂量以后，酌加补气温肾中药，以防止病情反跳和激素撤减综合征。

2.细胞毒性药物临床实践表明细胞毒性药物联合激素治疗较单纯应用激素治疗者疗效要好得多。常用的细胞毒性药物有：

(1)环磷酰胺(CTX)：在众多的细胞毒性药物中，环磷酰胺(CTX)是最为广泛用于治疗LN的药物。狼疮性肾炎患者用激素加环磷酰胺(CTX)治疗，对保存肾功能、减少肾脏死亡率较单纯使用激素治疗疗效更明显。重复肾活检显示，使用激素加环磷酰胺(CTX)治疗的患者，其肾脏狼疮活动指数和慢性指数均低于单纯应用激素的患者。激素治疗失败的患者，如加用环磷酰胺(CTX)也能取得良效。近年来有资料显示，大剂量静脉环磷酰胺(CTX)冲击治疗对肾脏的保护效果比口服为好，并且各种副作用反而更轻。静脉环磷酰胺(CTX)冲击疗法国外多采用每次0.75～1.0g/m2，每月1次，用6次后改为每3个月1次，共2年，同时口服小剂量泼尼松(0.5mg/kg)。对于高度狼疮活动者，也可采用2周冲击的方法，即在标准激素治疗的同时，予以环磷酰胺(CTX)8～12mg/kg加入生理盐水中静脉点滴或静注，连续2天，每隔2周冲击1次，至累积总量为150mg/kg后，改为每3个月冲击1次，直至病情稳定1～2年后可考虑停止环磷酰胺(CTX)冲击治疗。美国NIH研究小组的研究结果显示，长疗程环磷酰胺(CTX)治疗组(环磷酰胺0.5～1.0g/m2静脉滴注，每月1次，6次后改为每3个月1次，共2年)对保护肾功能、减少狼疮复发的效果明显好于短疗程环磷酰胺(CTX)治疗组(环磷酰胺0.5～1.0g/m2静脉滴注，每月1次，共6次)。

1998年Brodsky等报道静脉注射大剂量环磷酰胺(CTX)[50mg/(kg·d)]，连续4天，配合重组人体粒细胞集落刺激因子(G-CSF)，而不移植造血干细胞治疗SLE获得成功。不移植造血干细胞能恢复造血功能的理论依据是骨髓干细胞表达高水平的醛脱氢酶，可保护干细胞免受环磷酰胺(CTX)的细胞毒作用。此方法尚有待进一步的临床观察。

环磷酰胺(CTX)进入体内代谢后约20%从肾脏排泄，因此，当患者Ccr<30ml/min时，要适当减少用药剂量。另环磷酰胺(CTX)不能被透析完全清除，因此透析患者用量要减少，约为原量的75%。

(2)硫唑嘌呤：硫唑嘌呤(azathioprine，Aza)具有免疫抑制作用，其能直接抑制B细胞功能，耗竭T淋巴细胞，并能减少狼疮病人的免疫复合物在肾脏沉积，此外尚有非特异性抗炎作用。有资料显示，激素加口服硫唑嘌呤(Aza)治疗与激素加静脉环磷酰胺(CTX)治疗具有相同的疗效，而且不良反应更少。但对本药的研究报道相对较少，有待进一步观察，另其对急性或严重SLE患者的疗效不及静脉环磷酰胺(CTX)。近年来多主张环磷酰胺(CTX)冲击治疗6～8次后改为口服硫唑嘌呤(Aza)治疗，待病情稳定后再考虑撤药。在常规免疫抑制药量[2～2.5mg/(kg·d)]下长期应用硫唑嘌呤(Aza)的副作用少见。

3.环孢素环孢素(cyclosporineA，CsA)目前越来越多用于SLE，特别是LN的治疗。1989年Favre等报道了26例LN患者每天使用环孢素(CsA)5mg/kg治疗2年后，疾病活动指数、淋巴细胞活化指数明显降低，组织学显示狼疮活动指数和慢性指数也明显降低，尿蛋白明显减少，肾功能有轻度改善，并且减少了激素用量。Balletta等(1992)对两组LN患者进行环孢素(CsA)3mg/(kg·d)联合泼尼松与单独使用泼尼松治疗的对照研究，发现12个月后，尽管两组的Cer均无明显改善，但环孢素(CsA)治疗组尿蛋白从而2.7g/24h减少到0.3g/24h，而单用激素组尿蛋白从2.1g/24h增加至2.6g/24h。我院曾报道环孢素(CsA)与环磷酰胺(CTX)冲击疗法总体疗效相似，环孢素(CsA)能早期诱导LN临床缓解，减少激素和环磷酰胺(CTX)用量及其相应的副作用。我们也曾报告，在临床中对某些激素加环磷酰胺(CTX)治疗无效或因种种原因不能使用环磷酰胺(CTX)治疗的患者，采用环孢素(CsA)联合激素治疗成功。Hussein等(1993)用环孢素(CsA)治疗5例女性LN，其中2例孕妇也获得良好疗效，并正常顺产婴儿良好，因此有认为环孢素(CsA)可代替环磷酰胺(CTX)用于孕妇狼疮的治疗。一般环孢素(CsA)用量为5mg/(kg·d)，分2次口服，服用3个月，以后每月减1mg/kg至23mg/(kg·d)做维持治疗。在有条件测定血药浓度的单位，血药谷浓度应维持在250～350ng/ml。应用期间必须密切监测肝肾功能，另本药还存在着停药后极易复发的问题，且药费昂贵，目前仍暂不推荐作为第一线治疗药物。FK506是另一种与环孢素(CsA)具有相似作用机制的药物，但毒副作用低于后者，也有用于治疗SLE的报道。

4.霉酚酸酯霉酚酸酯(mycophenolatemofetil，MMF)是一种新一代的免疫抑制药，其作用机制为：选择性抑制淋巴细胞鸟嘌呤经典合成途径，抑制T和B细胞增殖，抑制抗体生成还可阻断细胞表面黏附分子合成，抑制血管平滑肌细胞增殖。1997年Corna等首先报道霉酚酸酯对实验性狼疮性肾炎治疗有明显效果，随后，有学者将之用于对CTX无效或不能耐受的狼疮性肾炎患者，蛋白尿明显减少，肾功能稳定。1998年国内也有报道用霉酚酸酯(MMF)治疗17例难治性Ⅳ型LN患者3～9个月，蛋白尿明显减少，重复肾活检示肾小球活动性病变显著减轻。近年我们应用霉酚酸酯(MMF)治疗LN，初步结果令人满意。目前，霉酚酸酯(MMF)对LN的治疗尚缺乏多中心、大样本、长时期的观察，有待进一步深入研究。由于霉酚酸酯(MMF)副作用轻，肝肾毒性小，无骨髓抑制作用，应用前景令人鼓舞。用量为0.5～1.5g/d，分2～3次口服。用药期间需注意血象改变及防止感染发生。本药昂贵，目前仍暂不宜作为治疗LN的第一线药物。

5.大剂量免疫球蛋白自1981年Imbach等首次应用静脉注射大剂量免疫球蛋白(IVIG)成功治疗特发性血小板减少性紫癜以来，已陆续有应用于治疗SLE。Francioni对12例顽固性SLE患者用IVIG治疗，0.4g/kg，1次/d，连续5天，每4周重复1次，观察26～24个月，11例获得明显临床改善，并且未见不良反应。对某些重症LN患者体质极度衰弱，肝功能差，白细胞、血小板低下，环磷酰胺(CTX)及激素应用有禁忌者并发全身性严重感染者SLE合并妊娠且出现抗磷脂抗体综合征者，是一种强有力的辅助治疗措施。我们用IVIG已成功地抢救了不少危重的难治性LN患者。剂量尚未统一，多为0.4g/(kg·d)，每天静脉点滴，连用3～5天为一疗程，1个月后可重复。

6.血浆置换与免疫吸附法对危害生命的SLE、暴发型狼疮、急进性LN、迅速发展的肾综、高度免疫活动者、常规治疗无效、或对激素免疫抑制药治疗无效或有应用禁忌者可考虑应用。免疫吸附法对致病性免疫物质清除更好，目前多用蛋白A作吸附剂。一般每次按公斤体重除去40ml血浆，每周3次，共2～6周。此疗法须同时使用免疫抑制药，可预防或改善血浆置换后体内抗体产生反跳。但一个多中心对86例严重活动期狼疮性肾炎进行对照研究，未显示出该疗法对肾脏存活率和患者生存率有任何优越性，故尚需进一步观察。

1994年德国Christian-Albrecht大学免疫学疾病研究中心主任Euler。用血浆置换联合大剂量环磷酰胺(CTX)治疗重症SLE患者6个月后，获得停药和长期缓解的效果，并提出了SLE治愈的概念。方法是在治疗前3周停用免疫抑制药，在开始治疗前3天停用激素，然后进行血浆置换，1次/d，每次置换量为60ml/kg，连用3天。停用免疫抑制药和激素，并进行血浆置换的目的是激活狼疮克隆的免疫细胞，使之对环磷酰胺(CTX)更为敏感。在第3，4，5天，静脉注射大剂量CTX[500～750mg/(m2·d)]，治疗期间，需密切注意血象变化，当白细胞计数<10=""109=""l=""12=""g-csf="">2.0×109/L，当白细胞计数>3.0×109/L，开始每天口服环磷酰胺(CTX)(50～350mg/d)，将剂量调整为使白细胞计数保持在(2.0～4.0)×109/L，连续6个月。在第6，7，8天，予以静脉注射泼尼松龙3mg/(kg·d)。后改为口服泼尼松龙治疗，起始剂量为50mg/d，连服1周，再以每周减5mg的速度减量，在第3～4个月停用。1

7.造血干细胞移植对严重的顽固性SLE用预处理剂量环磷酰胺(CTX)对患者的造血细胞和免疫系统进行深层次清除，随后进行自体或异体造血干细胞移植，使患者体内免疫系统得到重建，有可能成为治愈SLE的方法。目前国内外均有报道用自体干细胞移植治疗SLE，Burt等用自体骨髓干细胞移植治疗SLE，病情显著改善可完全缓解，南京大学医学院鼓楼医院也报道了应用自体骨髓干细胞治疗1例顽固性SLE的经验。国外也有用同种异体干细胞移植治疗人类SLE的报道，但目前造血干细胞移植仍处于初步尝试阶段，尚待进一步的临床试验和总结。

8.其他其他可能用于LN治疗的方法尚有：

(1)全身淋巴结放射治疗：20世纪80年代，有学者试用全身淋巴结放射治疗17例LN患者(每4～6周2000rad)，取得较好疗效。

(2)UVA-1放射：McGrath(1994)报道用波长为340～400nm的UVA-1放射治疗SLE，获得较好疗效，而且无不良反应。此方法尚待进一步研究。

(3)抗CD4单克隆抗体治疗：有报道用此抗体0.3mg/kg联合泼尼松50mg/d治疗1例难治性LN，3周后尿蛋白排泄明显减少，CD4数目下降。

(4)抗CD5单克隆抗体治疗：有报道用于治疗LN取得一定疗效。

(5)LPJ394：为B细胞DNA耐受原。经大宗的临床研究显示，可明显地降低血清dS-DNA抗体水平，并且相当安全。

(6)氟达拉滨(Fludarabine)：是一种新的免疫抑制药，可用于狼疮性肾炎的治疗，但有可能产生严重的骨髓抑制。

(7)T-B细胞共刺激信号抑制药：在活动期狼疮性肾炎患者，淋巴细胞共刺激信号异常增高对产生自身抗体有密切关系，抗CDl54(B7)抗体可阻断抗原特异性免疫反应。第二信号的合成抑制药(细胞毒T淋巴细胞相关抗原4CTLA4-Ig)也能达到相类似(甚至更佳)的效果。已证实这些抑制药的联合应用可有效地抑制T、B细胞而不会引起全身免疫抑制作用。最近，有报道对T细胞表达高水平CDl54的肾移植和狼疮性肾炎患者，抗CDl54治疗有效。

(8)补体抑制药：动物实验已经证实，对C5b的单克隆抗体可阻断C5b-9的膜攻击作用，减轻狼疮性肾炎的严重程度。该药物正用于人类的临床研究。

(9)抗凝治疗：包括肝素和其他抗凝药物、蛇毒安克洛酶(Ancrod)等。

(10)雄激素治疗：普拉睾酮(去氢表雄烯酮)用于NZB/NZW狼疮鼠后，蛋白尿出现的时间推迟，寿命延长。可能对轻症SLE有效。

(11)中药治疗：狼疮方的主要药物为白花蛇舌草、半枝莲、紫草、土茯苓、蜈蚣等。在用狼疮方的基础上，辨证论治地对主证分型加入其他中药治疗可有更好的疗效。

9.虽然免疫抑制治疗为狼疮性肾炎的主要治疗方法，但并非适用于每个病人，也不是所有狼疮性肾炎病人出现肾功能损害时均需上述的强化免疫抑制药治疗，LN的治疗应按个体化分级进行，其中肾活检病理检查对LN的治疗起着重要的指导作用。临床常根据不同情况选择治疗方案：

(1)系膜增生型LN：为最轻型，通常预后良好，不需要特别的治疗，除非其进一步发展成更严重的肾小球病变。

(2)局灶节段增生型LN：关于此型LN的预后及治疗方案的选择并不十分清楚。轻度的局灶性病变(<25%肾小球病变，主要为节段性的增生)时，不需特别的免疫抑制药治疗，仅有5%的病人5年内会发展成肾功能衰竭，但可用激素来控制其肾外症状。而对那些病变范围较广泛的[40%～50%肾小球受累，伴坏死或新月体形成，显著的内皮下免疫复合物沉着，肾综范围的蛋白尿和(或)高血压患者]，其治疗可参照以下弥漫增生型LN的治疗。此时，肾脏的长期预后较差，5年内发展成肾衰的比率可高达15%～25%。此型的治疗还需考虑到肾穿刺所得标本的局限性。

(3)膜型LN：关于此型LN的治疗方案仍不十分肯定。无症状的病人通常无需治疗。那些有中等程度肾脏病变的患者可用泼尼松治疗，而对那些血肌酐水平增加或明显的肾病综合征患者，其治疗方法参照弥漫增殖型的治疗。有主张用环磷酰胺(CTX)脉冲治疗膜性LN，亦有研究指出激素、苯丁酸氮芥交替使用较单用激素具有更高的缓解率及较低的复发率。LN膜性肾病的预后可有不同，大多数此型病人可在5年内维持正常或接近正常的血肌酐水平。而那些伴严重肾病综合征或肾功能损害的患者，通常亦对免疫抑制药反应良好，肾脏10年生存率可高达93%，但亦可发生肾功能恶化。

(4)弥漫增生型LN：一般认为对于轻度的本型患者，可予以口服激素1mg/(kg·d)诱导，若8周内完全缓解，可逐渐减量至隔天0.25mg/(kg·d)维持，并监测有无LN的复发。若不完全缓解或对治疗无反应及肾功能进一步恶化时，则可予以静脉环磷酰胺(CTX)脉冲1次，随之遵行以下重症者的治疗方案。对较重的患者，则开始即予口服泼尼松1mg/(kg·d)同环磷酰胺(CTX)脉冲每月1次(0.75～1g/m2)联合治疗。通常此型LN在6个月内不会完全缓解，所以环磷酰胺(CTX)的脉冲可按每月1次，半年后3个月1次，直至病情缓解后1年。但此药应用过程中所引起的副作用(严重骨髓抑制、出血性膀胱炎、膀胱移行上皮细胞癌)需十分小心。泼尼松则应逐渐减至维持量[0.25mg/(kg·d)]至少维持至LN缓解后3年。亦有采用激素脉冲[甲泼尼龙1g/(m2·d)共3天，每月重复1次直至6～12个月]加口服维持来治疗此型LN，但以激素加环磷酰胺(CTX)脉冲的治疗方案最常用，疗效亦较为肯定。总之，凡有此型的存在，就有强化治疗的指征。尽管如此，仍有一些病人最终会发展成肾功能不全。

(5)LN伴溶血性尿毒症、血栓性血小板减少或伴血清抗磷脂抗体阳性的血栓性微血管病变时，可考虑在泼尼松与细胞毒药物治疗的基础上加用抗凝药物或小剂量阿司匹林以减少血栓栓塞性并发症。如静脉注射肝素，剂量为75～100mg/d，一般2周为一疗程，也可予口服华法林等。双嘧达莫(潘生丁)为抗血小板聚集药，可长期配合应用，剂量为50～75mg/d。

(6)对于肾功能急剧恶化、严重高血容量、顽固性心衰病例则应采用紧急血液透析或腹膜透析等治疗，使病人渡过危险期，为其他治疗创造条件。对于病情呈慢性过程，病理改变亦以慢性为主者，一般不宜盲目地长期使用泼尼松及细胞毒药物，以防产生严重的致死性副作用。

对于一些临床难治性的LN(通常为Ⅳ型)，除了通常所采用的激素、环磷酰胺(CTX)及硫唑嘌呤外，尚可采用其他的治疗方案如血浆置换，静注(Ⅳ)IgG、环孢素、霉酚酸酯(MMF)、及全身淋巴结照射等，但这些治疗各有局限，且远期疗效不明，有的尚处于探索阶段，采用时需根据实际情况慎重考虑。

中草药配合激素治疗，具有减少激素副作用、改善自觉症状、调节机体免疫功能的特点，并可减轻病人惧怕长期应用激素的心理因素，可作为其他治疗取得疗效后长期维持巩固的方法。

(7)LN出现肾功能衰竭的治疗：LN患者出现肾功能衰竭，并不一定是由于肾小球硬化、肾单位废用等解剖学病变所致，而可能是由于LN发作时的活动性炎症，以及炎症引起的肾内血管收缩等因素，引起肾功能恶化，故经妥善治疗后，肾功能有可能好转而停止透析。对在下列情况下的LN应考虑予以积极治疗：

①短期内进展至肾功能衰竭的患者。

②影像学显示肾脏未缩小者多数肾小球硬化，间质纤维化。

③LN病史未超过2年者。

④有明显活动性病变的LN透析患者。

有条件的应对上述患者行肾穿刺活检，如有明显狼疮活动的组织学改变，则是予以积极治疗的强烈指征。对这样的患者，在透析治疗的支持下，予以标准激素按疗程治疗，配合环磷酰胺(CTX)和中药治疗，肾功能可得到明显改善，约84%的病人能脱离透析，其中半数病人能恢复正常工作。因此，临床上应提醒每位医生对这部分患者的治疗，以免丧失良机。当病情活动完全静止后(一般建议透析1年以上)，可做肾移植，持续缓解的SLE病人中，移植后移植肾LN复发十分少见。

(二)预后

目前，随着对LN诊断和治疗的进步，LN的预后已大为改观，局灶增生型肾损害者5年存活率可达75%～80%，膜性肾病者，5年存活率约85%，弥漫增生型LN预后较差，特别是伴有高血压和氮质血症者，在20世纪70年代，5年生存率仅约25%，近年来由于激素和细胞毒药物的联合应用以及良好的活动性监测，多个医疗中心报告5年存活率超过80%，10年存活率超过60%。LN的主要死因是肾功能衰竭、狼疮性脑病及合并感染。LN的预后与下列因素有关：

1.年轻男性发生肾衰的危险性高。

2.氮质血症缓慢进展预示慢性不可逆肾衰的来临。肾功能急剧下降表示存在活动性、可治性或潜在可逆性。

3.持续性低补体血症预示LN易发展至肾功衰竭。

4.及时控制LN活动可明显改善其预后。

5.肾活检慢性指数与慢性肾衰的发生呈正相关。

产科常见并发症的预防和处理

随着免疫学的进展，妊娠合并自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)越来越多地被发现。妊娠与AID之间的相互影响，往往与不良妊娠结局相联系。下面是我为打大家带来的产科常见并发症的预防和处理的知识，欢迎阅读。

妊娠合并自身免疫性疾病临床监察与处理

自身免疫性疾病(autoimmune disease，AID)在育龄期女性并不少见。妊娠合并AID时，自然流产、早产、胎儿生长受限(FGR)、羊水过少、胎死宫内、子痫前期-子痫(preeclampsia eclampsia，PE-E)、HELLP综合征等各种并发症明显增加。由于孕前的隐匿性以及妊娠和分娩激素水平的变化，有部分隐匿和不典型病例显性化，有部分病情复发或加重。因此，如何在妊娠前、妊娠期及分娩期、甚至产后，及早识别AID，实施监测与管理，是产科与多学科医师共同面临的问题，是降低AID母儿损害的关键。

1.妊娠相关且常见的自身免疫性疾病

AID是机体免疫系统呈现出的各种疾病状态，共同特征是存在一种或多种自身免疫抗体(AAB)。可单独存在，常为多种AID合并存在。分为系统性和器官特异性AID，前者也称为自身免疫性结缔组织病(autoimmune connective tissue disease，ACTD)。ACTD特点是：以血管和结缔组织慢性炎症病理改变为基础，病变可累及多个系统。产科常见的AID包括：系统性红斑狼疮(SLE)、未分化结缔组织病(UCTD)、抗磷脂综合征(APS)、多发性肌炎-皮肌炎(PM/DM)、干燥综合征(SS)、系统性硬化症(SSc)、类风湿性关节炎(RA)、特发性血小板减少性紫癜(ITP)等。另外，桥本甲状腺炎(HT)、甲状腺功能亢进症(Graves病)、1型糖尿病(DM)等为器官特异性AID。关于混合性结缔组织病(MCTD)是一种综合征，可有SLE、PM/DM、SSc等临床表现和高效价的抗核糖核蛋白(RNP)抗体，被认为是某种疾病的中间过程或亚型，为有特色的未分化类型。而UCTD虽有较少的多个AID临床和免疫学特点，但不能满足任何一种疾病特定标准，属于全身性自身免疫病。对非妊娠期女性来说，血清AAB阳性而无临床症状者，不足以诊断某种AID，也无需干预。但在妊娠期可影响胎盘发育，进而导致胎盘性相关的母胎并发症。无论是MCTD还是UCTD，即便被认为不典型和轻度损害者却都可相关于各种妊娠并发症。

2.AID相关免疫学和生物化学指标

了解AID相关免疫学和生物化学指标有助于围孕期和孕期主动、及时查找和识别AID。

2.1 非特异性自身免疫抗体

抗核抗体(ANA)是一类能与多种细胞核抗原反应的AAB，许多AID都可以出现阳性。在SLE、SS、PM/DM、SSc、RA及自身免疫性甲状腺病(AITD)等绝大多数患者均可检出ANA，未经治疗的SLE患者几乎95%以上能够检出较高滴度的ANA。因此，ANA可作为AID的筛选试验。在非孕期一般认为血清ANA滴度在1∶80以上才有临床意义，而且与疾病的活动无关。但在妊娠期，要注意依据母体-胎盘-胎儿表现的病理倾向和状况在异常滴度者中进行追查。

2.2 常见特异性自身免疫抗体

2.2.1 SLE相关特异性抗体抗ds-DNA抗体：

SLE的标志性抗体之一，活动期70%～90%抗体阳性抗Sm抗体(抗核糖蛋白抗体)： 30%的SLE病人可检测到抗Sm抗体抗nRNP抗体(抗核糖核酸蛋白抗体)：约40%SLE可检出抗nRNP抗体，与抗ds-DNA抗体同时存在时，则可出现肾损害。抗nRNP抗体阳性者，雷诺现象、瘢痕盘状损害发生率增加抗rRNP抗体(抗核糖体P蛋白抗体)：在精神症状发作前及发作期抗rRNP抗体效价升高。

2.2.2 APS相关抗体

(1)抗心磷脂抗体(ACA)：主要是IgG和IgM型。血栓形成、血小板减少和复发性自然流产(RSA)主要与IgG型有关而IgM型与溶血性贫血和中性粒细胞减少有关。ACA阳性SLE患者血管炎、溶血性贫血、心脏及中枢神经系统损害率明显增高，血清及脑脊液中ACA的检测有助于神经精神性狼疮的临床诊断。

(2)狼疮抗凝物(LA)：为IgG、IgM或两者混合型，主要存在于SLE、APS等，还可见于动静脉血栓形成患者。LA在体外具有抗凝作用，在体内则具有促凝及血栓形成作用。应在抗凝治疗前或停用口服抗凝药至少l周后进行检测。

(3)抗β2-糖蛋白1抗体(抗β2-GP1抗体)：主要抗原是β2-GP1，无论ACA还是LA与带负电荷的磷脂结合时，都需要辅助因子β2-GP1的参与。当ACA与其反应后易形成血栓。有人认为检测β2GP1抗体可能比ACA更有意义。

2.2.3 PM/DM相关特异性抗体抗Jo-1(抗合成酶抗体)：

阳性率为20%～40%。抗Jo-1阳性典型的三联征为：PM、关节病变、肺泡或肺纤维化。

2.2.4 SS相关特异性抗体抗SSA(Ro)抗体：

Ro抗原与SSA抗原是同一种物质，称为SSA/Ro抗原。在SLE中的阳性率为25%～60%，SSA/Ro-52ku多见于SS，而SSA/Ro-60ku多见于SLE。在SS患者抗SSA常与抗SSB抗体同时存在SLE患者抗SSA可单独存在，常伴有皮肤光敏感和肾脏受累。母亲抗SSA抗体阳性可通过胎盘引起新生儿狼疮综合征(NLE)。抗SSB(La)抗体：为SS的相关抗体，SSB抗原与胞浆抗原La也是同一物质，称之为SSB/La抗原。在SS的诊断中较抗SSA具有更高的特异性。在SLE中的阳性率为10%～35%。

2.2.5 SSc相关特异性抗体抗

ScⅠ-70(抗DNA拓扑异构酶Ⅰ抗体)是特异性抗体之一，阳性率为28%～40%，与皮肤弥漫性系统性硬化症密切相关。

2.2.6 RA相关特异性抗体抗CCP抗体(抗环瓜氨酸肽抗体)：

具有较高的敏感度和特异度，是RA新的血清标志物，即使是早期患者，敏感度也为40%～60%。RF无特异性，可作为疾病损伤严重性的标志物，特别在活动性SLE中有较高的阳性率。

2.2.7 ITP相关特异性抗体

抗血小板相关抗体(PAIgA、PAIgG、PAIgM)是诊断血小板减少性紫癜的指标之一。

2.2.8 AITD相关特异性抗体

抗甲状腺抗体(ATA)是诊断AITD的特异性指标，甲状腺功能正常时，血清抗甲状腺过氧化物酶抗体(TPO-Ab)和抗甲状腺球蛋白抗体(TG-Ab)滴度显著增高即具有诊断意义。HT患者血清中ATA(TG-Ab，TPO-Ab) 阳性率达90%～95%，Graves病检出率40%～90%，SLE等ACTD患者血清中ATA阳性率为20%～30%。而甲状腺刺激抗体(TS-Ab)是Graves病的重要诊断指标之一，也是判断其预后的重要指标(尚未在临床广泛使用)。通常把TSH受体抗体(TR-Ab)阳性视为TS-Ab阳性。

2.2.9 1型DM常见相关抗体

包括胞浆胰岛细胞抗体(ICA)、胰岛素抗体(IA)、谷氨酸脱羧酶抗体(GADA)及部分蛋白酪氨酸磷酸酶胞内抗体(IA-2A)，可通过胎盘传给胎儿。

2.3 AID相关血生物化学指标

AID确切的病因并不清楚，遗传、感染以及自身免疫调节等都是影响因素。AID患者往往伴有血糖、血脂代谢和血液系统的异常，相关血生物化学指标检测是早期发现AID的重要信息和手段之一。

2.3.1 糖脂代谢指标

有多种AID存在着糖脂代谢指标的变化。1型DM作为一种异质性AID，常与AITD相伴随。胰岛素也加强TSH对血脂的影响，甲状腺功能异常可与代谢综合征相互影响并促进病情发展。半数以上的SSc患者可能同时存在甲状腺功能低下。近年来，SLE、RA等AID也被发现有类似的血脂异常，其中SLE的血脂特征被称为“狼疮模式”。与此同时，SSc、APS等其他AID也被发现存在不同形式的血脂紊乱。

2.3.2 凝血纤溶系统指标

自身免疫抗体导致的血管内皮损伤的炎症和凝血机制变化的指标是临床可见监测项目。血小板减少往往是临床易见的首发征象，是SLE患者血液系统受累及ITP的重要表现，也是APS重要表现之一。血小板减少通常是由免疫因素引起。ITP的抗体可直接与血小板膜糖蛋白的抗原决定簇作用。此外，凝血系统明显激活，凝血酶大量生成，导致抗凝血酶Ⅲ(AT-Ⅲ)、蛋白C(PC)消耗过多和活性降低，纤维蛋白降解产物(FDP)和D-二聚体(D-Dimer)升高。APL与血栓形成之间有明确的关联。在可能致命的“灾难性APS”，具有典型的多器官衰竭表现，且不仅限于肺、脑和肾脏。APL还可能通过影响血小板活性、凝血或抗凝机制和血管内皮功能而诱发血栓形成，进一步导致血栓形成的制约机制被破坏。

3.孕前和孕期AID监察

3.1 孕前和孕期AID筛查和识别

单纯AAB阳性而无临床症状者，不足以诊断某种AID，但由AAB导致的免疫紊乱对生殖及妊娠的危害不容忽视。在孕前和孕期筛查和识别AID，有益于早期启动防范措施。监察要点：(1)对孕前即已确诊的AID患者在孕前和孕期进行定期AAB监测并行多学科管理和病情评估。(2)病史警示信息：对妊娠丢失尤其反复妊娠丢失史、早产、早发FGR或PE-E病史的高危人群需孕前咨询或孕早期初诊时进行相关的AAB筛查。(3)本次妊娠警示信息：妊娠绒毛膜下出血、早发FGR或羊水过少、以及早发PE或HELLP综合征等高危人群警惕AID，必要时筛查AAB。(4)对存在糖代谢、脂代谢异常或甲状腺自身抗体阳性及既往血栓史等高危人群进行必要的筛查。(5)对血小板降低者不能局限在血液科检查范围，注意AID的存在。(6)注意望诊，及早发现AID患者：中医学理论认为SS，包括继发于SLE、PM/DM、SSc等的继发性SS，属“燥症”，见皮肤和黏膜等干燥及面部皮肤的斑性损害。

3.2 孕期母体-胎盘-胎儿监测妊娠

合并AID主要影响包括疾病的加重及出现母体并发症、胎盘功能障碍和胎儿受累及。对母体进行病情监测和并发症监测，包括产科个体化产前检查模式制定以及相关多学科随诊。实验室检查包括血常规、肝肾功能、糖代谢和脂代谢指标、血沉(ESR)、C反应蛋白(CRP)、凝血功能和血液流变学指标，以及AAB谱和补体免疫系统监测。SLE疾病活动以血液系统及肾脏受累最常见，血常规检查常会出现WBC、PLT、Hb降低，约5%的SLE患者PLT低于50×109/L。对于狼疮肾炎，产科不良预后因素包括受孕时或孕早期疾病处于活动期，基础肾功能不良(肌酐>100 μmol/L，24 h尿蛋白定量>0.5 g)，以及合并存在APS或高血压。ESR的监测对是否需增加激素剂量有指导意义。当CRP明显升高时要考虑是否合并感染或全身血管炎。与低补体血症有关的AID主要是SLE，尤其是活动性狼疮肾炎、中枢神经型狼疮等，以CH50及C3变化最为敏感。补体C3、C4下降或CH50下降>25%、抗ds-DNA抗体的异常升高多提示疾病活动。临床血清补体检测还用于妊娠晚期SLE恶化与PE-E的鉴别，二者临床特点相似，处理却截然不同，严重PE往往需要立即终止妊娠而SLE加重时，需要增加免疫抑制剂用量以控制病情。对SLE及SS患者应进行抗Ro/SSA抗体和抗La/SSB抗体的检测，妊娠后仍处活动期的患者，可能导致NLE，若通过胎盘进入胎儿体内引起心脏传导阻滞，有较高的'病死率。妊娠期应注意易栓指标监测以提高对妊娠期获得性易栓症的警惕，监测凝血功能、FDP、AT-Ⅲ、血浆鱼精蛋白副凝试验(3P试验)、D-二聚体等。若出现D-Dimer升高，AT-Ⅲ降低等应予以警惕和追查，注意及时干预和治疗。注重血脂异常者的其他因素查找，血脂指标和血浆脂蛋白质和量的异常都可以促进血栓形成。凝血相关指标与血脂的变化相关联，表现为促凝血指标纤维蛋白原(FIB)的增加而抗凝血指标AT-Ⅲ减少和继发纤溶亢进D-Dimer增加。对易栓倾向和高危孕妇进行血脂检测有利于抗凝剂和抗氧化剂的临床选择和预防性应用。AID患者常出现肾脏的受累，注意监测肾功能和尿常规及24 h尿蛋白定量。尿常规检查可出现蛋白、红细胞及管型，有时还出现白细胞。ATA是自身免疫紊乱的表现，可合并存在APS等其他AID。AITD合并其他AID(包括SLE、RA及1型DM等)的风险显著增加。对1型DM患者孕前和孕期注意ATA及甲状腺功能检测，及早发现甲状腺相关疾病并给予及时干预和治疗。源于妊娠早期胎盘形成及发育过程中受到的免疫损害，致使胎盘功能低下，进而影响胎儿正常发育及羊水形成。对胎盘-胎儿监测包括超声多普勒子宫-胎盘血流改变、胎盘回声变化、羊水量变化以及临床检查与超声检查的胎儿生长发育评估。妊娠合并AID或AAB阳性者，易出现FGR和小于胎龄儿(SGA)及羊水过少等并发症。脐血流阻力增加、舒张期血流消失甚至反向等不同程度的异常，都是胎盘功能不足与胎儿缺氧的征象。对临床和超声影像学出现胎盘-胎儿功能和发育异常现象时注意母体自身潜在疾病的查找，警惕和筛查母体AID，避免仅仅从胎儿或胎盘单方面因素考虑。

4.妊娠合并AID孕期处理

4.1 妊娠合并AID属高危妊娠关键是要及时发现隐匿的AID妊娠妇女，给予及时的干预措施。

应避免劳累，避免高盐、高脂及高糖饮食摄入，注意营养及优质蛋白质补充，教育孕妇学会自我平衡饮食和环境调节，学会胎动监测，强化依从性以及围孕期和孕期的多学科管理。

4.2 AID患者实行计划性妊娠病情稳定至少半年以上再妊娠。

孕前即改用对胚胎和胎儿影响小的药物维持治疗。对于SLE患者，在无重要器官损害、病情稳定1年或以上，细胞毒免疫抑制剂如环磷酰胺(CTX)、甲氨蝶呤(MTX)等停药半年。激素仅用小剂量(≤10 mg/d)维持时方可妊娠。对孕前即患有PM/DM者，如合并肺纤维化、肺动脉高压(PAH)，一般不主张妊娠，若妊娠应考虑及时终止SSc者合并PAH者也不宜妊娠，50%产妇死亡与其相关。孕前应筛查PAH，孕期诊断PAH者应终止妊娠。RA患者在妊娠前需达到病情的显著缓解或改善，应用在妊娠期安全无害的药物控制病情。在妊娠前停用有潜在致畸作用以及尚无可靠证据显示对胎儿无危害的药物，如CTX、MTX及麦考酚酸吗乙酯等。注意补充叶酸。意外暴露于致畸药物，应对胎儿状况进行详细评估，依据孕妇本人及家属意愿，最终决定是否终止妊娠。

4.3 强化产前检查

传统产前保健模式往往偏重孕晚期阶段，但对于存在母体AID基础状况者，妊娠早中期是关键时期，制定个体的产前检查计划，避免各种早发的妊娠并发症，加强监察和监控。

4.4 早预警早筛查早干预对AID合并妊娠应预防妊娠并发症。

对母体-胎盘-胎儿任一方有异常征象注意三方面因素查找。综合性评估各项实验室指标。针对前面所述预警信息深度追查。注意调整糖脂代谢和甲状腺功能。应用激素治疗者注意补钙。及时给予针对性和选择性的抗凝剂和抗氧化剂的干预。维护胎盘灌注，注意体液量补充。对反复中晚期流产、早产或诊断为宫颈机能不全者，注意AID的筛查，并进行多重监测和管理，注意AID的对症治疗，而不仅仅局限依赖在宫颈环扎术方面。这也是此类患者获得成功妊娠关键。

4.5 AID合并妊娠的药物应用可以说药物应用在AID合并妊娠中有预防和治疗双重性。

针对妊娠并发症可规划在预防范畴，而针对AID本身可在治疗范畴。对于AID孕妇抗凝药有针对不同视点的预防和治疗的双重性。小剂量阿司匹林和低分子肝素已经在较普遍的应用，但应注意目前存在的滥用性、无选择性和无指征性的盲目应用。虽未被证实，阿司匹林对早期妊娠可能有胎儿心脏致畸作用。关于抗凝药在妊娠期的启用及停用时间和剂量主要依据母体AID病情和胎儿胎盘的受累临床表现。应注意，针对AID孕妇，抗凝药超乎预防范畴，起始和停用时间均不同于预防方法，例如，对于特殊病例如存在灾难性APS且伴有严重HELLP综合征或早发子痫前期者，必要时在同时加强预防出血措施下，在术后12 h恢复足量抗凝药物应用。美国胸科医师学院(American College of Chest Physicians，ACCP)于2012年发表了第9版抗栓治疗及血栓预防指南，对于特殊人群(妊娠妇女)抗凝管理推荐：(1)急性静脉血栓栓塞(VTE)的妊娠妇女推荐使用低分子肝素(LMWH)而不是普通肝素来预防和治疗VTE。(2)因VTE接受抗凝治疗后妊娠，时机推荐在妊娠前期、中期、后期以及临产前(总治疗时间至少3个月)。(3)对于符合APS的妊娠妇女，推荐产前应用预防剂量或者中等剂量的普通肝素，或者预防量的LMWH加小剂量阿司匹林。(4)对于有易栓倾向且无既往VTE病史妊娠妇女的血栓预防，产前使用预防剂量或中等剂量的LMWH，产后给予为期6周的预防剂量或中等剂量的LMWH或维生素K拮抗剂。使用LMWH抗凝治疗至少持续到产后6周。免疫抑制剂可降低ACL滴度，AID患者妊娠期可使用的免疫抑制剂有糖皮质激素、羟氯喹(hydroxychloroquine，HCQ)及硫唑嘌呤(AZA)。糖皮质激素广泛用于AID合并妊娠的治疗，出现病情活动时，可根据病情需要加大剂量。氢化可的松、泼尼松和甲基泼尼松龙等短效剂型可通过胎盘屏障，但胎盘产生的11-β脱氢酶可使其转化为无活性的可的松。糖皮质激素有可能在妊娠早期影响胎儿硬腭形成。普通孕妇后代唇腭裂发生率为1/1000，应用糖皮质激素者发生率为3/1000。应该衡量母体疾病对治疗的需求及影响，孕前1个月及妊娠早期最好避免大剂量使用和滥用。抗疟药4-氨基喹啉类药物，可抑制抗原提呈、淋巴因子活化，是一种改善AID病情的有效药物。HCQ广泛用于治疗SLE、APS、RA等ACTD，虽可通过胎盘，脐血药物浓度与母体相当，目前尚未发现对胎儿产生相关的毒性，也很少引起母体眼损害。早孕期HCQ 200～400 mg/d暴露不增加先天性畸形或心脏导管异常发病率。哺乳期使用HCQ也较安全。AZA可通过胎盘，虽尚未发现此药对人类有致畸作用，但通常仅用于孕期病情严重，单用皮质激素不能控制时。总之，在妊娠期与多学科专家共同管理已经明确诊断的AID患者并不难。如何在孕前识别高危人群或潜在发病者、如何在孕期发现发病者、以及对已确诊AID患者进行恰当的病情评估及管理，是产科及风湿免疫科等多学科共同关注、共同管理的首要问题。需要在孕前、在妊娠期从高危抑或低风险人群中及时发现、识别以及查找和处理临床不典型的潜在各类AID妊娠期注意对潜在和存在的AID原发疾病治疗和妊娠相关母胎并发症预防、监控和处理不断评价抗免疫药物适应证和药物选择，注意抗凝药物应用时机、疗程和剂量避免药物应用的过度性和滥用性，权衡利弊使之恰到好处，防止疾病和药物对母体-胎盘-胎儿造成的进一步损害。

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